疼痛是一种复杂体验，既与伤害性刺激本身有关，也会受到个体预期的影响。人们预期会感受到的疼痛程度，会改变实际疼痛的主观感受。疼痛知觉由多种神经生物学和心理成分共同构成，包括伤害感受器活动以及预期等因素。以往研究已经发现多个疼痛相关成分对应的脑区。例如，背外侧前额叶皮层（dlPFC）与疼痛相关注意有关，腹内侧前额叶皮层和伏隔核参与认知评价，躯体感觉皮层和丘脑参与伤害性输入加工，前扣带皮层（ACC）与疼痛的情感成分有关。

2024年9月11日期刊Science Advances（IF=12.5）发表了一篇题为“A computational mechanism of cue-stimulus integration for pain in the brain”的研究。这项研究在以往定位疼痛相关脑区的基础上，进一步关注不同疼痛相关信息在全脑范围内如何被保存和整合，即当疼痛预测线索和实际刺激强度同时出现时，大脑如何在动态活动中保存这些信息，并进一步形成主观疼痛体验。

研究团队最初招募了84名健康右利手参与者，经过疼痛校准、退出、技术问题和预处理等排除后，最终纳入56名参与者（平均年龄22.07岁，24名女性）。实验使用热刺激作为疼痛刺激，刺激部位为左前臂，温度范围为40°C至49.2°C，并在正式fMRI实验前通过疼痛校准任务为每位参与者确定五个个体化刺激强度水平。正式fMRI任务中，每个试次先呈现2秒视觉疼痛预测线索。参与者被告知，屏幕上橙色点的分布代表此前参与者对即将到来的同强度刺激所给出的疼痛评分。线索分为低疼痛线索、高疼痛线索和无线索三种条件。随后，在3至7秒延迟后，研究者向参与者左前臂施加12.5秒热刺激。刺激结束后，参与者在半圆形量表上报告该试次的总体疼痛强度。实验一共包含11种试次类型：低疼痛线索对应刺激强度1至4，高疼痛线索对应刺激强度2至5，无线索对应刺激强度2至4。这样的设计使研究者能够比较相同刺激强度在不同预测线索下引发的主观疼痛评分，从行为层面检验疼痛预测线索和刺激强度是否共同影响疼痛体验。

图1 疼痛预测线索-热刺激-疼痛评分任务及行为结果

研究思路概括为两个阶段：保存（preservation）和整合（integration）。保存指大脑在活动模式中维持疼痛预测线索和刺激强度信息；整合指这些信息被结合起来，形成与主观疼痛体验相对应的整体表征。动力系统框架进一步解释这一过程。研究者把不同时刻的fMRI体素活动看作“状态空间”中的轨迹，每个坐标轴代表一个体素的活动。由于脑活动具有时间依赖性和体素间协变关系，这些轨迹会限制在较低维的子空间中。研究者分别计算疼痛预测线索子空间和刺激强度子空间，再分析不同实验条件下神经轨迹之间的距离。

在分析流程上，研究团队先用有限脉冲响应模型（finite impulse response，FIR）估计热刺激阶段的时序fMRI活动，再通过广义线性模型（GLM）分离线索信息和刺激信息，随后用主成分分析（PCA）得到线索子空间和刺激子空间。研究分别在大规模功能脑网络中进行，包括视觉网络、躯体运动网络、注意网络、边缘网络、额顶网络和默认模式网络等。

图2 数据分析流程。研究者先从fMRI时间序列中分离疼痛预测线索和刺激强度信息，再计算对应子空间中的神经轨迹，并利用轨迹距离评估信息保存和疼痛评分重建

行为数据支持疼痛预测线索和刺激强度共同影响主观疼痛评分。论文采用多水平GLM分析疼痛评分，其中线索和刺激强度作为固定效应，参与者差异作为随机效应。结果显示，疼痛预测线索对疼痛评分有显著影响（β = 0.107，SEM = 0.008，z = 3.879，P = 1 × 10−4），刺激强度也有显著影响（β = 0.107，SEM = 0.005，z = 3.631，P = 3 × 10−4）。线索与刺激的交互效应未达到传统显著性水平（β = 0.006，SEM = 0.003，z = 1.808，P = 0.071）。从图1的行为曲线可以看到，在相同刺激强度下，高疼痛线索对应的疼痛评分通常高于低疼痛线索；同时，随着热刺激强度提高，疼痛评分整体升高。这一结果为后续神经层面的保存和整合分析提供了行为基础。

研究者原先预期低层级脑网络主要保存信息，高层级脑网络既保存也整合信息。结果显示，保存信息的范围比这一预期更广：从单模态网络到跨模态网络，多数大规模功能网络都在相应子空间中保留了疼痛预测线索和刺激强度信息。在单模态网络中，视觉网络对疼痛预测线索的编码表现高于对刺激强度的编码表现（t = 5.479，P = 1.553 × 10−6）。躯体运动网络则显示相反趋势，对刺激强度的编码表现高于疼痛预测线索（t = 8.014，P = 2.097 × 10−10）。与随机生成的空子空间相比，视觉网络和躯体运动网络在线索子空间和刺激子空间中的编码表现均显著更高，说明这两个网络都保存了两类信息，但存在一定的信息偏向。

图3 单模态网络中的编码表现和神经轨迹。视觉网络更偏向保存线索信息，躯体运动网络更偏向保存刺激强度信息；两者均在对应子空间中显著保存两类疼痛相关信息

在跨模态网络中，边缘网络、额顶网络和默认模式网络也保存了疼痛预测线索和刺激强度信息。边缘网络中线索和刺激强度编码表现之间没有显著差异（t = 1.046，P = 0.301，支持零假设的Bayes因子 = 3.85）。额顶网络和默认模式网络中，刺激强度的编码表现高于线索信息，分别为 t = 6.065，P = 1.992 × 10−7；t= 3.872，P = 3.260 × 10−4。进一步比较效应量时，跨模态网络对于线索信息和刺激强度信息的保存效应均高于单模态网络。论文报告，线索效应的组间差异为 t = 9.118，P = 4.754 × 10−12；刺激效应的组间差异为 t = 11.566，P = 1.755 × 10−15。这些结果说明，跨模态网络在处理多种疼痛相关信息方面具有更突出的作用。

图4 跨模态网络中的编码表现和神经轨迹。边缘网络、额顶网络和默认模式网络均保留疼痛预测线索和刺激强度信息，跨模态网络整体显示出更高的信息保存效应

在保存信息之外，研究者进一步检验不同脑网络是否能够把疼痛预测线索和刺激强度信息整合为与主观疼痛体验一致的模式。具体做法是：分别在线索子空间和刺激子空间中计算不同条件神经轨迹之间的距离，再将两类距离线性相加，得到重建的疼痛评分模式，并与参与者实际报告的疼痛评分进行比较。结果显示，视觉网络和躯体运动网络未能显著重建疼痛评分。视觉网络重建结果主要反映线索信息，重建拟合未达到显著水平（中位数 = 0.615，n = 49，z = 1.432，P = 0.076）。躯体运动网络重建结果更多反映刺激信息，重建拟合同样未达到显著水平（中位数 = 0.507，n = 49，z = 0.975，P = 0.165）。跨模态网络中，边缘网络和默认模式网络能够显著重建疼痛评分。边缘网络的重建拟合最高（中位数 = 0.911，n = 49，z = 6.088，P = 5.726 × 10−10），默认模式网络也达到显著水平（中位数 = 0.791，n = 49，z = 3.183，P = 7.285 × 10−4）。此外，腹侧注意网络也显示显著重建拟合（中位数 = 0.846，n = 49，z = 1.900，P = 0.029），额顶网络未达到显著水平（中位数 = 0.424，n = 49，z = 1.592，P = 0.056）。

图5 基于神经轨迹重建疼痛评分。研究者将线索子空间和刺激子空间的轨迹距离线性相加，并与实际疼痛评分比较；边缘网络和默认模式网络的重建结果与实际疼痛评分更一致

这项研究的价值在于把疼痛研究从“哪些脑区参与疼痛”推进到“不同疼痛信息如何在全脑动态中被加工”，作使研究团队能够进一步研究信息如何在全脑范围内整合，利用脑活动模式中的几何信息揭示了不同疼痛信息的整合机制。研究结果支持一种层级组织观点：疼痛预测线索和刺激强度信息在全脑网络中广泛保存，但与主观疼痛评分一致的信息整合主要出现在边缘网络和默认模式网络。研究团队认为，这一发现有助于理解疼痛知觉的计算机制，并可能为未来慢性疼痛研究和治疗策略提供新的思路。

该研究存在一定局限性。首先，fMRI数据信噪比有限，疼痛实验中的试次数量也有限，因此研究没有进一步开展单试次分析和个体差异分析。未来可以结合多回波成像或多模态成像，提高数据质量，并更稳定地捕捉单试次水平的神经动态。其次，本研究使用的是热痛刺激和基于视觉社会信息的疼痛预测线索。其他疼痛类型，如机械痛或冷痛，以及其他形式的线索，可能产生不同的神经表征。研究者认为，未来需要检验这种子空间整合机制是否可以推广到其他疼痛模式和其他多感官整合任务中。第三，本研究使用几何距离作为信息整合的共同计算单位，但没有进一步分析神经轨迹的速度、曲率等动态特征。论文指出，这些轨迹特征可能与贝叶斯先验、情境切换等认知过程相关，后续研究可以继续探讨不同子空间中的动态特征如何变化，以及相似的神经轨迹在不同脑区或网络中是否对应不同的动力系统机制。

编译人员：李黎

校对审核：柴逸凡

参考文献

Kim, Jungwoo, Suhwan Gim, Seng Bum Michael Yoo & Choong-Wan Woo. 《A Computational Mechanism of Cue-Stimulus Integration for Pain in the Brain》. Science Advances 10, 37 (2024): eado8230. https://doi.org/10.1126/sciadv.ado8230.