小罗碎碎念

文献来源：本文核心内容源自发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》的原创研究Artificial intelligence-guided analysis of the tumor microenvironment predicts response to pembrolizumab in rare tumors，由美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心Aung Naing团队联合韩国Lunit公司共同完成，临床试验注册号NCT02721732。

如果把抗癌免疫治疗比作一场“攻坚战”，那么医生最头疼的问题莫过于：派出的免疫部队到底能不能攻破肿瘤的防线？

过去十几年，以帕博利珠单抗（pembrolizumab）为代表的免疫检查点抑制剂改写了癌症治疗的格局，但残酷的现实是：只有少数患者能从治疗中长期获益，多数人承受着免疫相关副作用却得不到理想疗效。

临床常用的预测标志物——PD-L1表达、肿瘤突变负荷、微卫星不稳定性——就像只通过“城墙高度”判断城池好不好打，既片面又不准，很多时候医生只能边治边看，靠后续影像学检查确认药效。

这一困境在罕见肿瘤领域显得尤为突出——罕见肿瘤亚型繁多、病例稀少，既缺少大规模临床试验数据，也没有成熟的疗效预测工具，患者接受免疫治疗几乎等同于“盲试”。

更棘手的是，传统病理评估肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）全靠病理医生人工读片，不仅主观性强、难以标准化，在罕见肿瘤这种经验匮乏的领域，评估误差会被进一步放大。

有没有一种方法，能用最常规的病理标本，精准、定量地看清肿瘤内部的免疫状态，甚至在治疗早期就预判药效？

近期发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》的一项研究给出了答案：美国MD安德森癌症中心联合韩国Lunit公司团队，借助人工智能（AI）深度分析常规HE染色病理切片，通过量化肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）的基线特征与动态变化，成功实现了对罕见肿瘤帕博利珠单抗疗效的精准预测，为小众癌症患者的免疫治疗装上了“提前预警雷达”。

AI驱动的肿瘤微环境（TME）分析

研究样本设计

研究基于帕博利珠单抗治疗罕见肿瘤的II期临床试验（NCT02721732），纳入84例患者，采用配对活检的动态研究设计：

• 基线活检：治疗前采集，共256份标本，覆盖全部84例患者
• 治疗中活检：第1个治疗周期的第15–21天采集，共248份标本，覆盖全部84例患者
  通过同一病灶的前后配对标本，精准对比免疫治疗诱导的肿瘤微环境动态变化。

AI分析核心流程

整个分析以临床常规H&E染色全玻片图像（H&E WSI）为唯一输入，无需特殊免疫组化或荧光染色，AI自动完成两步核心处理：

【1】组织语义分割

AI自动对全片进行区域划分，精准识别两类组织：

• 癌区（Cancer area, CA，图中绿色）：实体肿瘤细胞占据的区域
• 癌间质（Cancer stroma, CS，图中蓝色）：肿瘤周围的基质结缔组织
  这一步替代了人工圈选肿瘤区域的繁琐操作，实现全片自动化、无偏差的区域判定。

【2】细胞级智能检测

在已分割的组织区域内，AI逐个识别细胞并完成分类：

• 淋巴细胞（Lymphocyte, LC，黄色圆点）：代表浸润的免疫效应细胞
• 肿瘤细胞（Tumor cell, TC，橙色圆点）：代表恶性肿瘤细胞
  模型可完成全片尺度的全量细胞计数，覆盖范围与精度均远超人工镜检的抽样评估。

输出的核心生物标志物

基于组织分割与细胞检测结果，系统自动计算4项可用于疗效预测的量化指标：

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一、给肿瘤微环境做“全域精准体检”

AI如何从普通病理切片里挖出关键信息？

这项研究使用的是Lunit SCOPE IO深度学习分析系统，它完全基于临床最常用的HE染色全玻片图像（WSI）工作，无需特殊染色或额外制片，整个分析过程可以拆解为四个核心步骤：

第一步，标本采集与全景成像。

研究在治疗前基线、治疗第1周期第15-21天两个时间点，对同一目标病灶进行穿刺活检，将标本制成HE染色切片后扫描为超高分辨率的全玻片数字图像。

第二步，AI智能组织分割。

卷积神经网络会自动对整张切片进行语义分割，精准区分出癌区、癌间质与背景组织。

第三步，细胞级精准识别。

在分割好的组织区域内，AI模型会逐一识别并区分淋巴细胞与肿瘤细胞。

这套模型基于超5000张HE切片、280余万个病理专家标注的细胞训练而成，能在整张切片上完成全量细胞计数，不会像人工读片那样只看几个代表性视野。

第四步，指标计算与动态比对。

基于分割和识别结果，系统自动计算两个核心指标：iTIL密度（癌区内淋巴细胞数量除以癌区面积，单位为cells/mm²）和TC（癌区面积占总组织面积的比例）；

再将治疗后数值与基线值做归一化处理，得到治疗前后的动态变化幅度。

为什么常规HE切片就能完成精准分析？

这项技术最巧妙的地方，在于它没有依赖昂贵的特殊染色或多组学检测，而是完全扎根于临床最常规的HE病理切片。

这意味着它几乎没有额外的检测门槛，只要能做常规病理检查的医院，理论上都可以接入这套AI系统；

同时，标准化的算法输出也解决了不同医院、不同病理医生之间的评估差异问题，让罕见肿瘤这种缺乏统一评估标准的领域，也能获得稳定、可重复的分析结果。

二、AI指标真的能预判生存获益吗？

为了验证AI指标的临床价值，研究纳入了84例罕见肿瘤患者，涵盖皮肤鳞状细胞癌、肾上腺皮质癌、髓样肾癌、原发不明癌等10种罕见亚型，所有患者均接受帕博利珠单抗单药治疗。

研究共分析了256份基线活检、248份治疗中活检标本，结合患者的无进展生存期（PFS）与总生存期（OS），系统验证了TME指标与疗效的关联。

基线iTIL，高免疫浸润肿瘤的“预判密码”

研究首先发现，不同罕见肿瘤亚型的基线iTIL水平差异极大，中位值从5.8到57.4 cells/mm²不等。

为了降低异质性干扰，研究根据各亚型的中位iTIL，将10种肿瘤分为高iTIL组与低iTIL组各5类。

在整体人群中，基线iTIL≥60 cells/mm²的患者有PFS获益的趋势，但未达到统计学差异；而在本身免疫浸润水平较高的肿瘤亚型中，这一阈值展现出了明确的预测价值：iTIL≥60 cells/mm²的患者，疾病进展风险降低了51%（HR 0.49, p=0.046），中位无进展生存期从2.0个月延长至2.9个月。

为了确认AI识别的iTIL是否真的对应免疫激活状态，研究对27例配对标本做了8重免疫荧光验证。

结果显示，AI测算的iTIL与免疫荧光检测的CD3+、CD3+CD8+T细胞密度显著相关；高iTIL患者的肿瘤内，CD8+PD-1+效应T细胞密度更高，而免疫抑制性的调节性T细胞占比更低。这说明AI从HE切片里读出的不只是“细胞数量”，更是真实的免疫功能状态。

动态变化，治疗早期的“药效晴雨表”

如果说基线iTIL是“战前兵力摸底”，那么治疗早期的指标变化就是“药效的实时反馈”，而这恰恰是这项研究最核心的发现。

研究显示，治疗后iTIL密度较基线翻倍（归一化增幅≥1单位）的患者，总生存期获得了显著改善：中位总生存期从8.0个月提升至15.8个月，死亡风险降低45%（HR 0.55, p=0.037），无进展生存期也呈现出获益趋势。

更有说服力的是空间分析结果：iTIL升高的患者，治疗后CD8+T细胞、增殖型CD8+Ki-67+T细胞与肿瘤细胞的空间距离显著缩短——这意味着免疫细胞不只是数量变多了，它们真的在向癌细胞靠近、发起攻击，是免疫治疗有效激活的直接证据。

另一边，肿瘤含量TC的下降同样是明确的疗效信号。

治疗后TC较基线下降≥30%的患者，疾病进展风险降低49%（HR 0.51, p=0.019），死亡风险降低46%（HR 0.54, p=0.042），中位总生存期从10.6个月延长至18.9个月。

换句话说，用药两周后肿瘤地盘的收缩程度，已经能预判患者后续的生存获益。

双指标联合：疗效预测的“黄金组合”

单一指标已有预测价值，两个指标联合则能实现更强的疗效分层。

研究发现，同时满足“iTIL升高≥1单位+TC下降≥0.3单位”的患者，获得了极其显著的生存获益：中位无进展生存期从2.0个月大幅提升至8.8个月，疾病进展风险降低64%（HR 0.36, p=0.009）；中位总生存期更是从10.6个月跃升至41.9个月，死亡风险降低64%（HR 0.36, p=0.029）。

更关键的是，在校正了不同肿瘤亚型的预后差异之后，这一联合指标依然是稳定且显著的生存预测因子。

这说明它反映的是免疫治疗本身的药效，而不是某些肿瘤亚型天然预后更好的结果，真正具备跨亚型的通用预测价值。

三、AI病理将如何改变抗癌诊疗？

这项针对罕见肿瘤的研究，看似只服务于小众人群，实则为整个肿瘤免疫治疗领域打开了新的思路。

对罕见肿瘤患者而言，这项技术填补了长期以来的诊疗空白。

由于发病率低、临床试验少，罕见肿瘤一直是精准医疗的“盲区”，很多患者只能参照常见肿瘤的经验用药。

而AI驱动的TME分析不依赖特定癌种的经验，只基于病理形态与免疫动态变化做评估，相当于给所有罕见亚型都提供了一套通用的疗效评估标尺。

过去患者要等9周影像学复查才能知道药有没有效，现在治疗第3周就能通过活检AI分析获得信号，无效患者可以尽早换药，避免承受不必要的副作用与时间成本。

从更长远的视角看，这项技术的价值远不止于罕见肿瘤。

其一，它可以解锁海量的存量病理数据，过去成千上万张HE切片只能用于形态诊断，如今通过AI都能转化为免疫微环境数据，为后续研究提供庞大的真实世界证据；

其二，它可以作为免疫治疗临床试验的早期替代终点，尤其能加快罕见肿瘤新药的研发节奏，不用等待漫长的生存随访，通过TME动态变化就能初步筛选有效药物；

其三，随着技术迭代，未来AI病理还可以和基因组、转录组等多组学数据融合，构建更立体的疗效预测模型，推动免疫治疗真正走向个体化精准用药。

免疫治疗的终极目标，是让每一位患者都能在合适的时间用上合适的药物。

AI对肿瘤微环境的精准解码，让我们第一次能从常规病理切片中读出如此丰富的免疫信息，也让“盲试”时代正在成为过去。

当病理切片不再只是静止的诊断标本，而是能反映肿瘤免疫动态的“战场监控画面”，抗癌这场攻坚战，终将打得更准、更高效。

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